Nuovo farmaco contro il tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione (mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer), con o senza mutazioni dei geni della ricombinazione omologa (HRR). Si tratta di talazoparib, inibitore orale della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP), che in combinazione con enzalutamide, un inibitore della via di segnalazione del recettore degli androgeni (ARPI), nello studio Talapro-2 hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale (OS) rispetto al placebo più enzalutamide nei pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione, con o senza mutazioni dei geni della ricombinazione omologa (HRR). I risultati dello studio sono stati presentati nei giorni scorsi al Simposio sui Tumori Genitourinari della American Society of Clinical Oncology ASCO GU 2025 a San Francisco, nell’ambito del programma ufficiale.
Lo studio Talapro-2 ha valutato 2 gruppi di pazienti, non selezionati fase 2 (coorte 1) e selezionati per le mutazioni dei geni HRR (coorte 2). La sopravvivenza globale era un endpoint secondario chiave prestabilito e alpha protetto. Dopo oltre 4 anni di follow-up (52,5 mesi), la sopravvivenza globale mediana nella coorte 1 è stata di 45,8 mesi con talazoparib in combinazione con enzlutamide e di 37 mesi con enzalutamide e placebo (hazard ratio HR di 0,80; intervallo di confidenza CI al 95%, 0,66-0,96; p=0,015), dimostrando una riduzione del -20% del rischio di morte. Questo rappresenta un aumento della sopravvivenza globale mediana di quasi 9 mesi in più rispetto allo standard di cura enzalutamide. I dati della coorte 1 sono stati presentati all’ASCO GU nella presentazione orale (abstract LBA18) dal dott. Neeraj Agarwal, investigatore principale del Talapro-2. Nella coorte 2, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’OS nei pazienti con mCRPC con mutazioni HRR. Con un follow-up mediano di 44,2 mesi, la OS mediana è stata di 45,1 mesi con talazoparib in combinazione con enzalutamide e di 31,1 mesi con enzalutamide e placebo (HR di 0,62; IC al 95%, 0,48-0,81; p=0,0005), con una riduzione del -38% del rischio di morte. Un guadagno in termini di sopravvivenza mediana di 14 mesi rispetto allo standard di cura in una popolazione di pazienti con una prognosi storicamente sfavorevole. Il miglioramento dell’OS nella popolazione con mutazione HRR è stato osservato sia nei pazienti con alterazioni geniche BRCA che non-BRCA. A condividere i dati della coorte 2, il dott. Karim Fizazi (abstract LBA141).
“Dalla sua approvazione, talazoparib in combinazione con enzalutamide ha ridefinito lo standard di cura per coloro che vivono con mCRPC con mutazioni dei geni della ricombinazione omologa”, dichiara Roger Dansey, M.D., chief Oncology officer di Pfizer. “Questi ultimi dati di Talapro-2 sono estremamente convincenti, dimostrando che la combinazione ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza globale, sia nei pazienti selezionati che in quelli non selezionati per alterazioni dei geni HRR, con il potenziale di cambiare il paradigma di trattamento per tutti gli uomini che vivono con mCRPC. Sebbene non si possano trarre conclusioni definitive tra gli studi, questi risultati sembrano rappresentare la mediana di sopravvivenza globale più lunga riportata in uno studio di Fase 3 randomizzato e controllato nell’mCRPC.”
“Talapro-2 è il primo studio a dimostrare un beneficio significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza utilizzando la combinazione di un inibitore PARP con un recettore degli androgeni nell’mCRPC”, afferma Neeraj Agarwal, M.D., FASCO, professore e presidente della Cattedra di Ricerca sul Cancro presso l’Huntsman Cancer Institute, Università dello Utah, e investigatore principale di Talapro-2. “I tassi di sopravvivenza nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione sono scarsi a causa dello stadio avanzato e aggressivo della malattia. I risultati di oggi dimostrano che il trattamento con talazoparib in combinazione con enzalutamide potenzialmente sia in grado di cambiare la pratica clinica per aiutare a migliorare la sopravvivenza dei pazienti nell’mCRPC.”
Al momento dell’analisi finale, l’aggiornamento della sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) e di altri endpoint di efficacia secondari hanno dimostrato un beneficio clinico mantenuto in entrambe le coorti e sono stati coerenti con le analisi primarie precedentemente riportate e pubblicate su The Lancet e Nature Medicine. Oltre alla FDA, questi dati sono stati condivisi con l’Agenzia Europea per i Medicinali Ema e altre Autorità sanitarie globali. Il profilo di sicurezza di talazoparib in combinazione con enzalutamide è stato generalmente coerente con il profilo di sicurezza noto di ciascun farmaco. Gli eventi avversi più comuni nel gruppo talazoparib (≥30% dei pazienti) sono stati anemia, neutropenia e affaticamento, e gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni (≥10% dei pazienti) sono stati anemia (49%) e neutropenia (19,3%). Gli eventi avversi sono stati generalmente gestibili con modifiche della dose e terapia di sostegno.