Dall’italiana Aurora Biosearch e dal Systems Biology Group Lab dell’Università Sapienza di Roma, diretto dal prof. Mariano Bizzarri, arriva un nuovo brevetto basato su un mix di microRNA di origine animale in grado di inibire tumori e metastasi. La ricerca ha messo in luce come i miRNA da estratti da micro ambiente embrionale inibiscano l’invasività e la migrazione del cancro, principali caratteristiche delle metastasi. Nonostante il percorso per giungere a un farmaco sia ancora molto lungo, i dati ne pongono le premesse scientifiche, aprendo un nuovo filone di ricerca.
I risultati sono stati pubblicati sull’International Journal of Molecular Sciences, nell’articolo miRNAs from Zebrafish Embryo Extracts Inhibit Breast Cancer Invasiveness and Migration by Modulating miR-218-5p/PI3K Pathway. I miRNA sono piccole sequenze di RNA, o acido ribonucleico, che svolgono un ruolo indispensabile nella regolazione dell’espressione genica in molti organismi, inclusi piante, animali e virus. Per quanto riguarda il cancro, i ricercatori si sono focalizzati sulla riprogrammazione delle cellule tumorali, ossia su come trasformare il fenotipo delle cellule tumorali da maligno a benigno, processo definito a livello accademico tumor reversion, credendo che i processi di sviluppo embrionale che guidano la nascita della vita possano rivelarci molti dei meccanismi legati alla biologia dei tumori e alle patologie degenerative fino a identificare soluzioni di cura efficaci. Negli embrioni, durante le prime fasi di sviluppo, se si inseriscono cellule tumorali si assiste infatti alla trasformazione delle cellule maligne in cellule benigne che si integrano nei tessuti sani o all’induzione dei processi di apoptosi (morte cellulare programmata). Da oltre 70 anni si sono accumulate evidenze su questo tipo di fenomeni e Andrea Pensotti, coautore della citata ricerca sui miRNA, ha sistematizzato l’intera storia di queste indagini nell’ambito del proprio dottorato di ricerca presso l’Università Campus Bio-Medico di Roma e concluso con la pubblicazione The Phenotypic Reversion of Cancer: Experimental Evidences on Cancer Reversibility Through Epigenetic Mechanisms.
COME REPLICARE TALI PROCESSI CON UNA TERAPIA
Le terapie antitumorali convenzionali, spiegano gli autori, si concentrano principalmente sul contenimento della proliferazione incontrollata e l’eliminazione e uccisione delle cellule tumorali, trascurando ulteriori aspetti come la plasticità fenotipica o l’invasione metastatica. I ricercatori sono partiti dagli inibitori di PI3K (famiglia di enzimi coinvolti nella crescita cellulare, la proliferazione, la sopravvivenza, la differenziazione e la motilità cellulare) che sono utilizzati come terapia in diversi tipi di cancro, in particolare nel cancro al seno. Nelle cellule tumorali la via di segnalazione PI3K presenta frequentemente delle mutazioni. Queste mutazioni portano all’attivazione sostenuta di tale via, contribuendo alla progressione del tumore, alla sopravvivenza delle cellule tumorali e all’acquisizione di resistenza ai farmaci. Gli inibitori di PI3K attualmente in uso agiscono principalmente come inibitori enzimatici, prendendo di mira l’attività dell’enzima per bloccare la segnalazione a valle. Tuttavia, la loro efficacia è spesso limitata dalla resistenza acquisita e da significativi effetti collaterali. Ciò evidenzia la necessità di strategie terapeutiche alternative. Utilizzando questo speciale mix di microRNA, l’approccio differisce agendo come inibitore della sintesi, potenzialmente mirando alla causa principale delle vie di segnalazione disregolate nelle cellule tumorali e offrendo un nuovo mezzo per superare i limiti delle attuali terapie mirate a PI3K.
Già precedenti fasi di ricerca condotte dal prof. Bizzarri avevano messo in luce come mix speciali di miRNA estratti dalle uova di pesce possono promuovere significativamente l’apoptosi nel cancro del colon ed indurre la reversione tumorale ossia la trasformazione del fenotipo tumorale da maligno a benigno.
“La nuova ricerca dimostra come il fenotipo tumorale mantenga la sua plasticità e possa essere epigeneticamente modulato e riprogrammato per favorire la conversione del tumore in un fenotipo non metastatico”, dichiara il prof. Bizzarri, coordinatore del Consiglio Tecnico Scientifico del Comitato Interministeriale per lo Spazio, in passato presidente del Consiglio Tecnico Scientifico dell’Agenzia Spaziale Italiana, cofondatore dell’Italian Society for Space Biomedicine and Biochemistry. “Questo è di grande rilevanza, dato che la letalità dei tumori è in primo luogo ascrivibile alla loro capacità di produrre metastasi. La possibilità di modulare, tramite i micro-RNA del pesce, il ‘macchinario’ del tumore sembra essere una caratteristica condivisa da diversi tumori. I nostri studi hanno messo in evidenza infatti che questi micro-RNA possono agire ugualmente su altre linee tumorali come quelle del colon, del fegato e del pancreas. È verosimile che il nostro approccio terapeutico non solo riconfiguri il fenotipo del tumore – afferma ancora – ma lo sensibilizzi anche ai trattamenti convenzionali, contrastandone al tempo stesso gli effetti collaterali che tanto incidono sulla qualità della vita dei pazienti.”
Per quanto riguarda il mix brevettato, ecco una sintesi divulgativa del testo dell’articolo, con i punti chiave messi in evidenza e spiegati nel loro significato biologico, e dello scenario che lo studio ha aperto per tutto il mondo della ricerca scientifica in campo oncologico.
I ricercatori hanno isolato microRNA (miRNA) — piccole molecole che regolano l’espressione genica — da microambiente embrionale animale, nello specifico di pesce. Hanno quindi trattato colture di cellule di tumore al seno e cellule mammarie sane con questi micro-RNA.
CHE COSA È ACCADUTO ALLE CELLULE TUMORALI?
- Blocco dell’aggressività tumorale;
- Le cellule tumorali hanno rallentato la crescita della massa tumorale e perso la capacità di invadere altri tessuti (fino al 78% in meno);
- Questo è legato alla normalizzazione del rapporto tra PIP2 e PIP3, lipidi di membrana cruciali per la motilità cellulare;
- Nei tumori, l’eccesso di PIP3 (a causa della sovraespressione di PI3K) favorisce l’invasione di altri tessuti;
- Il trattamento ha ripristinato PIP2 e ridotto PIP3, bloccando la migrazione;
- Recupero dell’identità epiteliale;
- È riapparso il complesso E-caderina/β-catenina, che nei tumori è spesso perso;
- Questo complesso è essenziale per mantenere la struttura e l’adesione delle cellule epiteliali al tessuto a cui appartengono e impedire una crescita incontrollata;
- Modulazione di proteine chiave;
- Aumento della p53, la “guardiana del genoma”, che blocca ed elimina le cellule danneggiate;
- Diminuzione del TCTP, una proteina associata alla trasformazione e proliferazione tumorale;
- Questi cambiamenti indicano una reversione fenotipica: la cellula torna verso uno stato sano.
IL RUOLO CHIAVE DEL MIR-218-5P
Dagli studi emerge come elemento centrale il miRNA oncosoppressore 218-5p che:
- “Inibisce la PI3K → blocca l’invasione cellulare;
- Riduce la motilità e aumenta l’adesione tra cellule;
- Sopprime la transizione epitelio-mesenchimale (EMT), il processo con cui le cellule tumorali diventano mobili e invadono i tessuti sani.”
Con questo approccio dunque non si tratta di “uccidere” il tumore, ma di “rieducarlo” e di ripristinare i segnali persi durante la trasformazione maligna, riportando la cellula a uno stato più sano e controllato, agendo sui segnali genici senza toccare il DNA. La strategia potrebbe essere usata in combinazione con la chemioterapia, per aumentare l’efficacia e ridurre la tossicità.
Obiettivo del gruppo di ricerca è ora porre le basi per lo sviluppo di un futuro farmaco e trovare sostegno di realtà pubbliche o private.
